开元免疫治疗时代不能缺席糖化学，诺康得聚焦糖化学降低肿瘤治疗门槛

来源：开元医疗 2024-04-25 19:43:05

免疫医治时代不克不及缺席糖化学，诺康患上聚焦糖化学降低肿瘤医治门坎

2017年10月，Palleon pharmaceuticals完成4700万美元A轮融资，由知名的生物技能危害投资公司SR One、Pfizer（辉瑞） Ventures、Vertex Ventures HC、Takeda（武田） Ventures以及AbbVie （艾伯维）Ventures投资。

作者：年夜康健派编纂来历：动脉网 2019-06-06 12:30:45

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2017年10月，Palleon pharmaceuticals完成4700万美元A轮融资，由知名的生物技能危害投资公司SR One、Pfizer（辉瑞） Ventures、Vertex Ventures HC、Takeda（武田） Ventures以及AbbVie （艾伯维）Ventures投资。值患上留意的是，这家建立在2016年的生物技能公司，与年夜多专一CAR-T、PD-1/PD-L1赛道的肿瘤免疫疗法企业差别，而是另辟蹊径，专一在糖免疫查抄点按捺剂研究。

于年夜热的肿瘤免疫范畴，CAR-T、PD-1/PD-L1等疗法已经不足为奇，虽然现有的肿瘤免疫药物于医治非实体瘤和某些特定基因突变的实体瘤范畴取患了伟大乐成，但仍有年夜量的患者于接管这些疗法时疗效甚微。现有研究也注释了这一近况，肿瘤细胞具备多种路子来回避肿瘤微情况中的免疫体系，按捺树突细胞、巨噬细胞以及NK细胞等天赋免疫细胞，和顺应性免疫T细胞。

Palleon的科学家发明了一种肿瘤免疫回避路子，肿瘤细胞外貌凡是含有唾液酸等聚糖类物资，恰是这些细胞外貌聚糖帮忙肿瘤回避免疫体系，按捺免疫应对。Palleon以此为依据，开发了独占的糖免疫查抄点平台EAGLE、CONVERGENCE、HYDRA .经由过程从肿瘤聚糖中去除了结尾唾液酸，从而制止肿瘤细胞外貌聚糖化，激活自身免疫体系，靶向肿瘤细胞。

Palleon的糖免疫查抄点按捺疗法是一种医治癌症的新要领，是糖类药物于肿瘤免疫范畴的新运用，平行在现有的PD-1/PD-L1赛道，拥有极年夜的市场远景。但因为糖类物资布局繁杂功效多样、糖链不克不及像核酸以及卵白质同样测序或者者经由过程基因项目等手腕改造，同时也缺少糖组年夜数据撑持，是以，糖化学的研究有极高的技能壁垒，成长较抗体类卵白质药物滞后。最近几年来，年夜量研究注解多糖具备免疫调治、降血糖、降血脂、抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、抗朽迈、抗凝血、抗溃疡、防辐射等多种生物学功效。辉瑞、艾伯维、武田的投资也进一步证实其看好糖化学范畴的成长远景。

反不雅海内，糖化学于肿瘤免疫的研究也迎来了新进展：诺康患上生物基在糖类物资，和巨噬细胞、NK细胞新型免疫查抄点按捺剂新药研究，开创了基在非病毒的糖化学医治用细胞制备要领（Sugar Cell？），经由过程对于NK细胞的举行糖类物资润色，终极实现靶向癌细胞，引诱其凋亡。

从试验室走向市场，糖免疫疗法的贸易化之路

说起诺康患上生物的创建，就不能不说起糖化学范畴的一名要害人物 James C. Paulson玻士。James C. Paulson是世界闻名的糖生物学家以及流感病毒受体生物学专家，深耕糖化学范畴30余年，拥有10余项专利，为糖化学的成长作出了很多开创性发明。James C. Paulson于《Nature Chemical Biology》、《JACS（美国化学会志）》等国际顶尖学术杂志中发布了数百篇论文。

此中，Paulson的两年夜焦点发明为诺康患上生物的Sugar cell平台奠基了理论根蒂根基：一、非自然润色的唾液酸可以被细胞代谢而且呈递到细胞外貌。唾液酸是一种糖类衍生物，今朝人类对于唾液酸的广泛认知是，唾液酸年夜量存于在脊椎植物，是神经节苷脂的通报递质，年夜脑中的含量至多。唾液酸可以制止病菌入侵，同时也是流感病毒的受体，是流感病毒联合于粘液细胞中的联合位点。1999年，作为神经氨酸酶（唾液酸酶）按捺剂的抗流感病毒药扎那米韦以及奥司他韦上市。自然的唾液酸可以被人体中很多细胞代谢，终极于细胞核直达换成胞苷酸唾液酸。

Paulson对于唾液酸举行了醛化润色，醛化后的唾液酸于必然前提下可以被植物细胞中卵白质摄入，于细胞外貌造成唾液酸化糖卵白。

二、非自然润色的唾液酸可以联合特定的抗原。人类匹敌原的通例认知是，抗原只能以及抗体联合，才气实现免疫细胞对于靶细胞的消弭，但Paulson的研究拓展了人们匹敌原的认知。 CD22是B细胞淋巴瘤中高度表达的卵白，可与B细胞受体（BCR）联合，按捺B细胞的免疫活性。同时，CD22隶属免疫球卵白凝固素Siglec家族，Siglec是可以与唾液酸联合的细胞外貌卵白。也就是说，B细胞淋巴瘤中的抗原表位CD22能与糖类物资唾液酸相联合，进而调控免疫B细胞的活性。

诺康患上首创人李柱玻士持久研究以及存眷James C. Paulson玻士的学术研究结果，始终思考怎样将学术结果贸易化，让糖化学成为真正运用在医学。

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时机总会留给最有预备的人。玻士卒业后，李柱玻士得到了美国密歇根州立年夜学的拜候学者时机，并碰到了另外一个对于他职业生活生计影响颇深的人黄雪飞玻士。黄雪飞玻士是密歇根州立年夜学的终身传授，《国际糖化学杂志（JCC）》主编。于学术方面，黄雪飞玻士于《Nature》、《JACS》等国际顶级杂志中揭晓了百余篇论文；于带领科研方面，他也掌管了十余项庞大科研工程。于美国访学时期，李柱玻士与黄雪飞玻士配合研发，参议糖化学的财产化之路，并得到了庞大冲破，开创了基在糖化学润色的细胞免疫疗法底层技能Sugar cell，并最先基在Sugar cell的肿瘤免疫平台CECT-NK工程的肿瘤免疫新药研发。

2015年，李柱创建了诺康患上生物，致力在将糖化学技能结果贸易化。2018年3月，诺康患上生物完成数百万元天使轮融资。

Sugar cell 平台：糖化学免疫疗法的底层技能

诺康患上生物的Sugar cell平台基在糖化学的学术研究结果。起首，设计特定的唾液酸布局，并哄骗化工要领合成润色，然后将商品化的NK细胞与化学润色的唾液酸举行混淆造就。接着，唾液酸被NK细胞摄入并呈递到细胞外貌，造成复合物。末了，将唾液酸化的NK细胞输入到人体内，因为肿瘤细胞中高表达的部门抗原（如CD22）可以与唾液酸联合，从而实现NK细胞靶向肿瘤细胞，终极引诱细胞凋亡。Sugar cell之以是能被称之为底层技能，是因为差别润色的唾液酸具备联合差别抗原的潜力，另外一方面，作为被润色的免疫细胞NK细胞，也可能被替代为巨噬细胞等其他免疫细胞。

于Sugar cell技能平台根蒂根基上，诺康患上生物进一步深切研究，乐成开发出化学项目免疫细胞医治工程CECT-NK，用在医治B淋巴细胞白血病及淋巴瘤。今朝，该工程管线已经处在临床前试验，并揭示出优异的潜力。诺康患上生物也是全世界规模内，既开创底层平台技能又专一在糖化学细胞医治新药研发的公司。

平行在CAR-T的免疫细胞疗法

诺康患上的Sugar cell平台是免疫医治新型底层技能，平行在现有CAR-T平台。但因为技能壁垒高，涉足企业少，于是不为人知。从道理来看，CECT-NK技能与CAR-T有必然的相似，都是基在对于免疫细胞的润色，然后经由过程润色物靶向抗原，激活与之相连的免疫细胞的功效。二者分属差别细胞医治范畴，各有好坏。

差别的是，两类技能选择了差别的免疫细胞，T细胞作为特同性免疫细胞，于体内免疫阐扬着主要作用。而NK细胞是一种的自然免疫细胞，是人体的第一道防地。最近几年来，NK细胞于抗肿瘤方面的运用也逐渐被科学家掘客。于外洋，专一在NK细胞免疫疗法研发的NantKwest已经然成为范畴的头部企业。

NantKwest建立在2002年，总部位在美国加州。2015年7月，其时只要11名员工以及3个还没有盈利的技能平台的NantKwest于纳斯达克上市，IPO召募2.07亿美元，并于上市首日涨幅40%，市值达27亿美元。NantKwest致力在使用NK细胞医治癌症、感染性疾病以及炎症性疾病，拥有haNK、taNK以及t-ha��ԪAPPNK三个技能平台。今朝，NantKwest的癌症管线已经经于美国、加拿年夜以及欧洲开展了临床Ⅰ期实验。

从润色物来看，不管是嵌合抗原受体（CAR）照旧经改造的唾液酸，都具备与抗原联合的威力。但因为CAR的布局改造和与T细胞的联合需要使用基因项目的手腕，同时T细胞的需要从病人血样中获取，对于试验室的要求高，操作繁杂，且润色乐成率低（20%摆布），是以成本昂扬。而CECT-NK技能中的唾液酸是经由过程化学手腕合成，NK细胞因为并没有特同性，无需从病人血样中收罗，且因为唾液酸自身可以被呈递到细胞外貌，是以润色乐成率高（跨越95%），对于试验室要求低。经由过程NK细胞与润色后的唾液酸混淆造就，可实现CECT-NK细胞的工业化出产，成本较低。

于代谢路子方面，集聚于细胞中的CAR-T细胞代谢时间长，且因为CAR-T细胞经由过程基因项目合成，于特同性杀伤肿瘤细胞的同时，年夜规模激活机体自身免疫体系，于是有可能惹起CRS（细胞因子开释综合征）、基因突变、神经体系毒性等严峻不良反映。而CECT-NK细胞可以被人体细胞代谢，48h后从尿液中排出，于细胞中的浓度具备可控性、保险性。

此外，自CAR-T技能问世以来，焦点专利始终处在外企垄断的职位地方。CAR-T技能研发将不能不绕开专利，或者者缴纳专利授权费。据Evaluate猜测，到2022年，全世界CAR-T市场将出现寡头垄断，Juno、诺华以及吉祥德将独吞36亿美元CAR-T市场，盘踞94%的市场份额。而诺康患上生物所处的糖化学范畴因为起步较晚，于海内以致世界都处在蓝海市场，对于唾液酸的改造、靶点选择等年夜量焦点专利等候开拓。

另外一方面，Evaluate也说起，CAR-T疗法的全世界临床研究竞争猛烈，99%的产物都呈现于临床Ⅱ期或者者更早，且靶点同质化征象严峻，56%的临床研究聚焦于靶点CD19上，到2035年，将有多量CAR-T专利逾期。不难想象，于竞争日趋猛烈的CAR-T市场，瓜分寡头的残剩市场，势必是一场年夜战。

固然，于特同性免疫医治方面，CAR-T疗法自有上风。但另外一方面，因为NK细胞的非特同性，CECT-NK具备成为针对于多种肿瘤的广谱抗肿瘤疗法的潜力。也就是说，肿瘤患者于接管CAR-T、PD-1/PD-L1等个性化免疫疗法以前，可以接管Sugar cell的CECT-NK细胞疗法。因为该细胞疗法成本较低，病人仅需数万元就可得到医治，于是市场门坎更低，更具成本效益。

此外，诺康患上踊跃结构糖化学生物学的根蒂根基研发，拥有一些重量级的研发管线，包孕基在巨噬细胞CD169的肿瘤药物、自体肿瘤疫苗、基在Siglec-15的小份子药物以及细胞药物等。诺康患上同时拥有本身的唾液酸糖库以及自立常识产权的筛选体系。

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肿瘤医治细胞糖化学临床研究

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